De første nyere antidepressiver kom på markedet for mer enn 25 år siden og har etterhvert erstattet bruken av trisykliske antidepressiver. De nyere legemidlene, ofte benevnt som andre-genererasjons antidepressiver, har vist seg bedre tolerert, har færre bivirkninger samt lavere toksisitet. Særlig risikoen for dødsfall ved overdose og alvorlige antikolinerge bivirkninger hos eldre veide tungt da Legemiddelverket i Norge og Sverige i 1996 offisielt anbefalte overgang til andre-generasjonsmidler som førstevalg ved angst og depresjon.


Særlig gruppen selektive serotonin reopptakshemmere (SSRI) har økt betydelig i utbredelse og dominert behandlingen av angst og depresjon i den vestlige verden de siste 15 årene. Imidlertid er også SSRI ofte forbundet med uønskede bivirkninger slik som munntørrhet, diarè, kvalme, forstoppelse, økt svette, hodepine, søvnløshet, nedsatt seksuell lyst og seksuelle dysfunksjoner.

Vortioksetin, med handelsnavnet Brintellix, er godkjent i Europa, USA og Kanada for behandling av depresjon og er nå tilgjengelig i de fleste europeiske land. Den kliniske effekten på depresjon er primært målt med Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) eller Hamilton Depression Scale (HAM-D) og er basert på tolv placebo-kontrollerte dobbelt-blinde korttidsstudier samt en langtidsstudie av tilbakefallsrisiko.

Studiene omfatter ca. 6700 pasienter, derav 3700 behandlet med Brintellix. I ni av 12 korttidsstudier og i langtidsstudien var Brintellix bedre enn placebo. De kliniske resultatene er underbygget av signifikante forskjeller i andelen respondere og remittere og forbedring på Clinical Global Improvement Scale (CGI-I). Daglig dose i studiene varierte mellom 5mg og 20mg, og effekten på depresjon synes å øke med stigende dose. 11 av studiene ble gjort på voksne pasienter og en studie på eldre over 65 år (n=452). Det finnes foreløpig ingen studier på barn eller unge under 18 år, og klinisk effekt og tolerabilitet hos denne gruppen er derfor ikke undersøkt.

Studiene indikerer også en gunstig effekt på kognisjon hos pasienter med depressiv lidelse sammenliknet med SSRI. Denne effekten har vært tilskrevet moduleringen av serotonin-reseptorer direkte involvert i læring og hukommelse.

Farmakologisk profil

Serotonin reopptakshemning er den viktigste virkningsmekanismen, men Brintellix skiller seg likevel klart fra gruppen SSRI gjennom samtidig modulering av andre monoaminerge reseptor-mekanismer. Uoffisielt har Brintellix og sammenlikningsbare substanser blitt benevnt som “Multimodale Monoamin Modulatorer”.

Prekliniske data indikerer at Brintellix fungerer som en (serotonin) 5-HT3-, 5-HT7- og 5-HT1D-reseptorantagonist, partiell 5-HT1B-reseptoragonist samt en 5-HT1A-reseptoragonist. Dette modulerer trolig nevrotransmisjonen også i andre , slik som noradrenalin, dopamin, histamin, acetylkolin, GABA og glutamatsystemet i tillegg til serotonin-systemet. Denne “multimodale moduleringen” anses å være ansvarlig for effekten på angst, depresjon kognitiv funksjon, læring og hukommelse observert i dyrestudier og i kliniske studier. Det nøyaktige bidraget av de ulike virkningsmekanismene på farmakodynamisk profil og behandlingseffekt er uklart og forsiktighet anbefales særlig når data fra dyreforsøk ekstrapoleres til effekter hos menneske.

Nedenfor er en liste over effekten på ulike reseptorer in vitro hos rotte og menneske. K-verdier angir grad av affinitet til reseptor, der lave tall indikerer høy affinitet og høye tall lav affinitet.

ReseptorRotteHumanFunksjon 
5-HT1A-reseptor 230 15 Agonist  
5-HT1B-reseptor 16 33 Partial agonist  
5-HT1D-reseptor 3,7 54 Antagonist  
5-HT3-reseptor 1,1 3,7 Antagonist  
5-HT7-reseptor 200 19 Antagonist  
SERT 8,6 1,6 Inhibitor  

* 5-HT: serotonin; SERT: serotonin transportør.

a) Bang-Andersen et al. (2011) b) Sanchez et al. (2012) c) Mork et al. (2012) d) Westrich et al. (2012).

Farmakokinetikk

Brintellix tas relativt langsomt opp i blodet og viser maksimal serumkonsentrasjon etter syv til 11 timer. Opptaket i tarmen påvirkes lite av samtidig matinntak og biotilgjengeligheten er ca. 75 % med en 1-2 % fri fraksjon av legemiddelet i blod (98-99 % proteinbundet). Metaboliseringen skjer hovedsakelig i lever via CYP2D6 og kun i liten grad via CYP3A4/5 og CYP2C9. Metabolittene er ikke farmakologisk aktive. Metaboliseringen kan påvirkes av substanser som hemmer eller induserer CYP2D6, og dosejustering bør vurderes hvis pasienten samtidig står på slike legemidler.

Halveringstid i blodbanen er ca. 66 timer, og metabolittene skilles for det meste ut gjennom urin (70 %) og avføring (30 %). Steady state plasmakonsentrasjon oppnås etter ca. 14 dager. Farmakokinetikken er lineær og ikke tidsavhengig innenfor doseområdet 2,5-60 mg daglig.

Tolerabilitet og bivirkninger

Brintellix har vist seg godt tolerert i doser fra 5-20 mg daglig. Ingen økt forekomst av bivirkninger ved plutselig seponering sammenliknet med placebo, noe som trolig skyldes den relativt lange halveringstiden. Ingen signifikant forskjell i rapportert insomni, somnolens, vektendring, blodtrykk, puls, QT-tid, leverprøver eller nyrestatus sammenliknet med placebo.

Forekomsten av selvrapporterte seksuelle bivirkninger var lav og skilte seg ikke vesentlig fra placebo. Studiene som benyttet Arizona Sexual Experience Scale (ASEX), viste ingen klinisk relevant forskjell fra placebo på ASEX total skåre eller forekomst av behandlingstrengende seksuelle dysfunksjoner (TESD) når doser fra fem til 15 mg daglig ble benyttet. I doser på 20 mg daglig var det økt forekomst av seksuelle dysfunksjoner sammenliknet med placebo.

Introduksjonen av et nytt atypisk antidepressivum er nyttig for klinikeren. Behandling av pasienter med depresjon bør anses som “skreddersøm” fordi vi ikke alltid forstår hvorfor pasienter tolererer visse medikamenter bra, men ikke andre. Vi har derfor behov for et utvalg av antidepressive legemidler som er ulike med henblikk på virkningsprofil og bivirkninger. Dersom Brintellix har en lavere forekomst av bivirkninger, inkludert seksuelle dysfunksjoner og bedrer kognitiv funksjon hos pasientene, slik studiene indikerer, kan det bli et viktig farmakologisk tilskudd. Særlig viktig vil dette være for pasienter hvor uønskede bivirkninger kommer i veien for en effektiv depresjonsbehandling.

Konklusjon

Vi mangler erfaring med Brintellix i Norge. Det kan derfor være nyttig for behandlerne å skaffe seg klinisk erfaring med Brintellix for bedre å forstå den kliniske virkningsprofilen og hvilke pasienter som best kan hjelpes med dette legemiddelet.

Skrev av

Lars Tanum, seksjonssjef, dr.med., Avd. FOU psykisk helsevern, Akershus universitetssykehus

Gjengitt med tillatelse fra: Best practice

For mer informasjon om Brintellix

Les Brintellix preparatomtale:

http://www.legemiddelverket.no/Legemiddelsoek/Sider/Legemiddelvisning.aspx?pakningId=10246229-faae-46e9-8022-dfd6a566981c&searchquery=Vortioksetin&f=&pane=0

 

Referanser

1 Alvarez E, Perez V, Dragheim M, Loft H, Artigas F. A double-blind randomized placebo controlled active reference study of LuAA21004 in patients with major depresive disorder. International Journal of Neuropsychopharmacology 2012;15:589-600.
2 Alvarez E, Perez V, Artigas F. Pharmacology and clinical potential of vortioxetin in the treatment of major depressive disorder. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2014;10:1297-1307.
3 Baldwin DS, Hansen T, Florea I. Vortioxetine (LU AA21004) in the long-term open-label treatment of major depressive disorder.Current Medical Research & Opinion 2012;28(10):1717-1724.
4 Boulenger JP, Loft H, Olsen CK. Efficacy and safety of vortioxetine (Lu AA21004), 15 and 20 mg/day: a randomized, double-blind, placebo-controlled, duloxetine-referenced study in the acute treatment of adult patients with major depression. International Clinical Psychopharmacology 2014;29(3):138-149.
5 Boulenger JP, Loft H, Florea I. A randomized clinical study of Lu AA21004 in the prevention of relapse in patients with major depressive disorder. Journal of Psychopharmacology 2012;26:1408-1416.
6 Katona C, Hansen T, Olsen CK. A randomized double-blind placebo-controlled duloxetine-referenced, fixed-dose study comparing the efficacy and safety of Lu AA21004 in elderly patients with major depressive disorder. International Clinical Psychopharmacology 2012;27:215-223.
7 Mahableshwarkar A, Zajecka J, Jacobson W, Chen Y, Keefe R. Neuropsychopharmacology doi:10.1038/npp.2015.52.
8 McIntyre RS, Lophaven S, Olsen CK. A randomized double-blind placebo-controlled study of vortioxetine on cognitive function in depressed adults. International Journal of Neuropsychopharmacology 2014;17:1557-1567.
9 Montgomery SA, Nielsen RZ, Poulsen LH, Haggstrom L. A randomized double-blind study in adults with major depressive disorder with an inadequate response to a single course of selective serotonin reuptake inhibitor or serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor treatment switched to vortioxetine or agomelatine. Human Psychopharmacology 2014;29:470-482.
10 Sanchez C, Asin KE, Artigas F. Vortioxetine, a novel antidepressant with multimodal activity: review of preclinical and clinical data. Pharmacology & Therapeutics 2015;145:43-57.